Welke antibioticagroepen (macroliden,tetracyclines, chinolones, betalactams, sulfamiden) kunnen onderling gecombineerd worden om een synergistische werking te bekomen ?

Voorstel tot mogelijk antwoord van de vraagsteller

• Afhankelijk van het werkingsprofiel (gram + of gram -).
• Veronderstel chinolones (gram -) met andere vnl. gram + geen probleem?

Verdieping stap 1: principes

Combinatie van antibiotica heeft verschillende theoretische voordelen.

1. Het werkingsspectrum wordt verbreed.
2. Een combinatie van antibiotica kan sterker werken dan elk antibioticum afzonderlijk (= synergie).
3. Het ontstaan van resistente subpopulaties van bacteriën kan vermeden worden.

Er zijn ook enkele nadelen verbonden aan dergelijke combinaties.

1. De kost van behandeling ligt hoger.
2. Een combinatie kan toxischer zijn dan een monotherapie.
3. Ook tegen combinaties kan resistentie ontstaan.
4. Antibiotica in combinatie kunnen mekaar tegenwerken.

(Paul et al. 2009)

Buiten deze theoretische voor- en nadelen bestaan er geen algemene principes om antibiotica te combineren.

Verdieping stap 2: enkele voorbeelden

Beginnend met het aangehaalde voorbeeld van chinolones: voor infecties van botten en gewrichten moet ciprofloxacine in combinatie met andere antimicrobiële middelen gebruikt worden, afhankelijk van de resultaten van de microbiologische documentatie (Wetenschappelijke bijsluiter van Ciproxine^®). Verschillende opties blijven dus open, maar combinaties van chinolones met andere antibiotica blijven beperkt tot genoemde ernstige infecties met gevaar voor systemische complicaties. Dergelijke combinaties zijn eerder zeldzaam in de dagelijkse praktijk.
.
Bactrim^® (co-trimoxazol) was een van de eerste onderzochte combinaties. Het gaat hier over een bactericide antibioticum dat bestaat uit een combinatie van twee actieve bestanddelen, nl. sulfamethoxazol (SMZ) en trimethoprim (TMP), in een verhouding van 5 op 1. Deze twee bestanddelen werken in synergie door gelijktijdige blokkade van twee enzymen die opeenvolgende reacties van het folinezuurmetabolisme katalyseren.
(Wetenschappelijke bijsluiter Bactrim^®).

Voor de eradicatie van Helicobacter pylori wordt een combinatie van amoxicilline + clarithromycine gebruikt. Amoxicilline werkt in op de synthese van de bacteriewand en heeft een bactericide werking (Wetenschappelijke bijsluiter Clamoxyl^®). Clarithromycine behoort tot de groep van de macroliden, het hecht zich op de 50 S-ribosomen en remt aldus de synthese van de proteïnen (Wetenschappelijke bijsluiter van Heliclar^®). De combinatie werkt bactericied. Bij de keuze van de combinatie speelden verschillende factoren een rol.

1. Relatief goede gevoeligheid voor amoxycilline.
2. Lage resistentie tegen macroliden.
3. Hoge mucosale concentraties van macroliden.
4. Sterkere werking van macroliden bij hogere pH.

De combinatie amoxicilline + clarithromycine geassocieerd aan een proton pomp inhibitor bleek de beste garantie voor eradicatie te geven (Mégraud, 1995).

Behandeling van tuberculose met monotherapie leidt snel tot resistentie. Mycobacterium tuberculosis is een zich traag vermenigvuldigende bacterie. Micro-organismen zijn het meest kwetsbaar op het ogenblik van de groeifase. Vermits deze traag is voor de tuberkelbacil en het kwetsbaar moment moeilijk te voorspellen is, zullen hoge concentraties van een combinatie van chemotherapeutica noodzakelijk zijn. Combineren van chemotherapeutica is tevens aangewezen om resistentie te vermijden. De basisbehandeling bestaat uit minstens 6 maanden rifampicine + isoniazide.

Rifampicine (Rifadyn^®) blokkeert de RNA-biosynthese en werkt in voldoende concentratie bactericied. Het is een piperazinederivaat van Rifamycine SV en is daardoor peroraal werkzaam. Het werkingsmechanisme van isoniazide berust waarschijnlijk op een specifieke interferentie met bepaalde fasen van het bacteriële metabolisme. Hierdoor wordt de normale groei van de tuberculose bacil geremd (Farmamozaïek; Wetenschappelijke bijsluiter Nicotibine^®).

Een in vitro basis is niet altijd een garantie voor klinisch succes. Bewijs daarvan de inzet van beta-lactam-aminoglycoside combinaties bij sepsis in het ziekenhuis. Met de combinatie is in vitro synergie aangetoond voor Pseudomonas aeruginosa, andere Gram-negatieve bacteriën en Staphylococcen.

Een meta-analyse van klinische studies (64 trials met in totaal 7586 patiënten) bevestigt de preklinische bevindingen niet. Toevoegen van een aminoglycoside aan een beta-lactam werkt niet beter dan het beta-lactam alleen. Er wordt zelfs een trend tot verhoogde mortaliteit vastgesteld met de combinatie. Bovendien wordt resistentie niet vermeden. Tenslotte werd ook meer nefrotoxiciteit vastgesteld bij behandeling met een geassocieerd aminoglycoside (Paul et al. 2009).